Es una obra de El Greco realizada  al temple, pintada poco después de la llegada a Roma entre 1571-76. Es un cuadro pequeño que solamente mide 29 cm. x 20 cm. Tiene una clara influencia del arte de Miguel Ángel, Siendo una traducción de la Piedad en la pintura del grupo escultórico de de la Piedad de Miguel Ángel de la catedral de Florencia aunque introduce un esquema triangular cuyo eje se centra en los brazos de Cristo y en el rostro triste y demacrado de la Virgen. El Cristo muerto es el protagonista de la composición; su cuerpo, escorzado y con ciertas deformaciones anatómicas, deriva de Miguel Ángel en el canon amplio y escultórico. La Virgen se convierte en Trono de Dios al sujetar a la figura inerte del Hijo sobre su regazo, sosteniendo su cabeza, a la que dirige su resignada mirada, a la vez que con su mano izquierda sujeta la corona de espinas. María es una figura triangular, donde la geometría se manifiesta en su máximo apogeo, concentrando en su expresión la tristeza ante la pérdida del ser más querido. Las figuras de la composición se encuentran en medio de un paisaje montañoso donde se alzan las tres cruces del Monte Calvario. El Greco emplea tonos similares a los pintores venecianos del Renacimiento, aunque la factura es típicamente romana. Los colores vivos de Roma se combinan con la paleta más rica de Venecia para transmitir la intensidad de la expresión demandada por el tema. La composición horizontal de Venecia, se  adapta a un tipo de narrativa propia del tema de una sola imagen La Piedad de Miguel Ángel no fue  la único modelo  en el que se inspiró El Greco: la disposición de las piernas de Cristo y los brazos extendidos , así como la idea de ver a uno de los dos portadores del cuerpo de lado, se desplaza de la escultura de Miguel Ángel al dibujo  Vittoria Colonna, en la que, como en la pintura de El Greco, la Virgen se coloca detrás y por encima de Cristo. La concentración espiritual de las figuras en un limitado espacio hace de esta imagen una de las más atractivas de la producción de Doménikos, si bien con referencias a Tiziano y Tintoretto aunque la fuerte personalidad del cretense se eleva ante las influencias, como podemos observar en las tonalidades empleadas, en especial el cuerpo muerto de Cristo donde el blanco se entremezcla con el amarillo para crear una figura espectacular. El espectador se integra en el asunto de tal manera que requiere su participación, manifestando la religiosidad de El Greco. En la colección de la Hispanic Society of America existe una versión más grande del tema, en óleo sobre lienzo, El tema de la Piedad no se repite en España.