Durante el largo periodo de dominio veneciano Creta se había ido acostumbrado a las costumbres helénicas. Este ambiente proveería, con el tiempo, un bello tema para la pintura del Greco: un santo igualmente querido y reverenciado por griegos y venecianos; San Francisco de Asís. Los griegos obtuvieron una licencia pontificia para celebrar al Santo con su propio rito y se sentían orgullosos del santo de los pobres, como si fuera suyo. Así, de las celdas del Convento de San Francisco, el más importante de Candía, salió un franciscano llamado Pietro Filargo, que sería elegido Papa en 1409 bajo el nombre de Alejandro V, si bien se halló inmerso en el conflicto del Cisma de Occidente, junto con Gregorio XII y Benedicto XIII. Así pues, San Francisco de Asís fue el santo de la tierra y de la infancia del Greco, de cuya mano o taller, han quedado ejemplares, que van desde los primeros tanteos venecianos hasta la quasi perfección de Toledo. San Juan Evangelista y San Francisco, es  la única pintura del Greco que existe en los Uffizzi. Las parejas de santos serán muy admiradas por la clientela toledana por lo que la demanda era muy numerosa; este motivo provocaría el enorme trabajo del taller de El Greco formado por su buen amigo Francisco de Preboste y su hijo Jorge Manuel. La pintura está firmada en una de las piedras que hay en el suelo en primer término, en la que puede leerse: “Dominicos Theotokopulos epoise”. La grandiosidad de los dos santos  es uno de los aspectos más remarcables de esta pintura. A la izquierda puede verse  a san Juan Evangelista,  sosteniendo un cáliz en su mano del que sale un  pequeño dragón alado que hace alusión  a un hecho relacionado con su biografía. El santo transformó  el veneno que contenía el  cáliz en un dragón y evitó así ser envenenado. Junto a San Juan evangelista puede distinguirse, a su izquierda el águila que le representa. La figura de San Francisco, a la derecha, contrasta con la sobriedad del  hábito  que ostenta, con la de San Juan, ataviado con una túnica de intenso color rojo. El encuentro entre los dos santos se produce bajo un cielo que amenaza tormenta. Los nubarrones son densos y, en algunas zonas, también son muy oscuros. La línea de horizonte se encuentra muy baja, lo que hace que el tamaño de los personajes sea enorme, en comparación con los elementos paisajísticos. Además, como es habitual en las figuras representadas por El Greco, el alargamiento del canon es evidente, característico del cretense, que recoge la espiritualidad demandada por la sociedad católica toledana La mano de San Francisco adopta una extraña postura, por la manera de estar colocados los dedos anular y corazón. Se lleva la mano al pecho para mostrar el estigma. Ambos personajes tienen una anatomía muy bien definida, inspirada en la obra de Miguel Ángel, si bien esta queda casi oculta por los gruesos ropajes que visten. Esta imagen, Según los especialistas Harold H. Wethey y José Álvarez Lopera, consideran esta  obra del taller del cretense, donde colaboraba su hijo Jorge Manuel, tal vez por su deficiente estado de conservación.