El arzobispo primado de Toledo Juan Pardo de Tavera accedió al cardenalato en 1531 y tres años más tarde se le destinó a la archidiócesis primada de Toledo. Renunció al Consejo de Castilla para hacerse cargo del puesto de Inquisidor general en 1539. Fue uno de los mecenas y eclesiásticos más importantes del reinado de Carlos V, con quien mantuvo una gran amistad, hasta el punto de administrar el Sacramento de la  Extremaunción a la emperatriz a Isabel de Portugal, en su lecho de muerte, muerta al dar a luz al infante Carlos de Austria y Portugal. Su mayor obra en Toledo fue el Hospital de San Juan Bautista, primer gran edificio del renacimiento clásico que se construye en Castilla, que fue concluido años después de su muerte. Murió en Valladolid, Había pedido ser enterrado en el Hospital por él fundado, pero su capilla funeraria aún no estaba terminada, así que durante unas semanas su cuerpo reposó en la Catedral de Valladolid. A fines de agosto de 1552 sus restos fueron finalmente trasladados a Toledo y descansan en el magnífico mausoleo realizado por Alonso de Berruguete en mármol de Carrara. Entre 1608 y 1614 el administrador del Hospital de Tavera, Pedro Salazar de Mendoza, encargó a El Greco este retrato del fundador más de medio siglo después de su muerte y que pudo ser realizado a partir de la máscara mortuoria del Cardenal, realizada por Berruguete en 1561. Este hecho justificaría la dureza y frialdad del rostro, que muestra la expresión cadavérica del retratado, mientras que para el cuerpo tomaría otros modelos parecidos. En los retratos El Greco se muestra fiel a la realidad, pues el artista tenía ante sí un modelo cuyos rasgos precisos había que respetar, sin mermar su libertad para interpretarlos. En este sentido mantuvo un profundo respeto por el individuo, en cuya intimidad penetró con todo vigor y claridad. Ello se aprecia en su etapa italiana y en el de su periodo final de su vida, entre los que sobresale el talante severo del Cardenal Tavera, realizado sesenta y cuatro años después de la muerte del cardenal. Este retrato aparece por primera vez en un listado del Hospital en 1620 y como propiedad de Salazar de Mendoza en un inventario de 1629, a la muerte de éste. El lienzo posee una factura vibrante y deshecha, muestra al Cardenal, sobre un fondo neutro ocre, sentado de medio cuerpo, mirando a su derecha y vestido con muceta roja sobre roquete de encaje. A su derecha, una mesa con tapete verde intenso, encima un breviario sobre el que apoya su mano izquierda y su bonete cardenalicio. Aunque destaca el aspecto cadavérico del hombre, el cretense nos muestra también el lado fuerte y vital del eclesiástico. Los colores son muy vivos, en tonalidades verdes y carmesíes, y la pincelada es suelta, como en toda la etapa final de El Greco. El lienzo está firmado en el ángulo inferior derecho como: " Domenikos Theotokopoulos epoiei". Suele datarse en 1609, un año después de que Salazar Mendoza, fuera nombrado administrador de la institución creada por Tavera, como heredera universal de sus bienes. En 1936, durante la Guerra Civil española, el lienzo fue acuchillado salvajemente, perdiéndose también la habitual firma del pintor griego: "Domenikos Theotokopoulos epoiei". El cuadro se restauró más tarde en 1940 en Sevilla, por Fernando Labrada. En el mismo Hospital hay otro retrato del Cardenal Tavera de mano de Luis Tristán, que trabajó en el taller de El Greco durante cuatro años. Para realizar el cuadro El Greco tomó otros modelos similares como el de San Jerónimo Cardenal del que pinto varias versiones, siendo la más apreciada la que se conserva en el MET de Nueva York. Existe además un tercer retrato del Cardenal Tavera, pintado sobre mármol y que pudiera ser un boceto de Alonso Berruguete, para la posterior ejecución del sepulcro que se encuentra en la iglesia del Hospital y que guarda los restos de este hombre de Estado tan relevante durante el reinado de Carlos V. Antonio Machado escribió el siguiente poema sobre Tavera:

La calva prematura
brilla sobre la frente amplia y severa;
bajo la piel pálida tersura
se trasluce la fina calavera.
Mentón agudo y pómulos marcados
por trazos de un punzón adamantino;
y de insólita púrpura manchados
los labios que soñara un florentino.
Mientras la boca sonreír parece,
los ojos perspicaces,
que un ceño pensativo empequeñece,
miran y ven, profundos y tenaces.
Tiene sobre la mesa un libro viejo
donde posa la mano distraída.
Al fondo de la cuadra, en el espejo,
una tarde dorada está dormida.
Montañas de violeta
y grasientos breñales,
la tierra que ama el santo y el poeta,
los buitres y las águilas caudales.
Del abierto balcón al blanco muro
va una franja de sol anaranjada
que inflama el aire, en el ambiente obscuro
que envuelve la armadura arrinconada.